Le jour de sa naissance, Nicholas Brendon a reçu un cadeau qui n'est pas offert à tout le monde : un jumeau, Kelly. Nés le 12 avril 1971, les 2 frères étaient inséparables et demeurent aujourd'hui encore les meilleurs amis du monde. Ses parents ont divorcé alors qu'il était très jeune et cette épreuve a contribué à le rapprocher encore de ses frères (il a aussi 2 cadets). Après le lycée, il a travaillé comme réceptionniste pour un agent artistique , puis comme serveur. Il a fait une année de préparation à la faculté de médecine. Mais, il décida de devenir acteur et partit pour Los Angeles. Il a eut beaucoup de mal à trouver du travail. Il décrocha quelques petits rôles dans des émissions pour la télévision et dans des films. Il tourna également une journée dans "Les feux de l'amour".

Il toucha le fond quelques mois avant d'obtenir le rôle d'Alex dans "Buffy contre les vampires".

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